گفتار سوم: پراکندگی نوروپپتیدها در مغز

گفتار سوم: پراکندگى نوروپپتیدها

بالاترین تراکم پپتیدهاى مغزى در هیپوتالاموس دیده می‌شود. در این بخش تراکم مواد یاد شده به قدرى چشمگیر است که تا مدتها تصور مى‌شد این مواد مختص این بخش از مغز هستند. در کل بدن بیشترین تراکم این پپتیدها در هیپوتالاموس یافت می‌شود: موتیلین^[1]، وازوپرسین، بومبِسین^[2]، ACTH، CRF، -MSH، FMRF-amide، LHRH، TRH.

برادیکینین و اکسی‌توسین نیز در هیپوتالاموس غلظتى بالا دارند. به نظر مى‌رسد این حکم کلى درست باشد که همه نوروپپتیدها -هرچند نه لزوما با تراکم‌هاى بالاى یاد شده- در هیپوتالاموس ساخته مى‌شوند. برخى از انواع این مواد بالاترین تراکم خود را در نقاط دیگرى از مغز نشان مى‌دهند. ^[3]VIP و CCK با تراکمى بالاتر از هیپوتالاموس در قشر مخ^[4] وجودد دارند. ماده‌ی پی و انکفالین هم در هسته‌هاى قاعده‌اى^[5] داراى بیشینه‌ی تراکم هستند. به طور کلى نورون‌‌های دستگاه عصبى مرکزى از نظر پپتیدها غنى هستند و تنها استثنا در این مورد مخچه است که به طرز تعجب‌آورى فاقد این مواد است. در حالات خاصى هم که نوروپپتیدها در مخچه یافت مى‌شوند تراکمشان بسیار پایین است. پپتیدها بسته به پراکندگى‌شان ریخت نورون‌هاى مربوط به خود را تعیین مى‌کنند. نورون‌هاى مربوط به پپتیدهاى متمرکز و پرغلظت -مثل آنهایى که در هیپوتالاموس یافت مى‌شوند- همگى آکسون‌هایى بلند و بزرگ داشته و از شبکه ارتباطى گسترده‌اى خبر مى‌دهند. برعکس نورون‌هاى حاوى پپتیدهاى پراکنده و عام در همه‌جاى اعصاب داراى آکسون‌هایى کوتاه و محدودند.

تا مدتها تصور مى‌شد که ریخت وزیکول‌هاى سیناپسى ترشح کننده نوعى خاص از نوروپپتیدها نیز در شناسایى‌شان کارساز است. به عنوان مثال نشان داده شده بود که وزیکول‌هاى محتوى ناقل‌هاى عصبى سوماتوستاتین، LHRH،TRH و VIP داراى کیسه‌هاى سیناپسى غلیظ تیره رنگ و بزرگند. همچنین نظر بر این بود که کیسه‌هاى سیناپسى مربوط به بتا-آندورفین از بقیه کوچکترند و فقط حدود 40-60 نانومتر قطر دارند. این وزیکول‌ها برعکس حالت قبل رنگى روشن و ظاهرى نیمه‌شفاف داشتند. یافته‌هاى جدیدتر نشان داد که این تلقى درباره رابطه ریختى کیسه‌هاى سیناپسى و محتویاتشان درست نبوده و امروزه نوعى ساده‌انگارى محسوب مى‌شود. مثلا MSH در کیسه‌هایى با هردو نوع ریخت‌یاد شده مى‌تواند یافت شود. حالا که تکنیک‌هاى تشخیص شیمیایى دقیقترى در دسترس وجود دارند این راه ریختى روشى قابل‌اعتماد براى تشخیص نوع ترشحات یک نورون به شمار نمى‌رود.

از نظر کالبدشناختى مهم‌ترین مرکز عملکردى وابسته به نوروپپتیدها محور هیپوتالاموسى-هیپوفیزى است. در هیپوتالاموس هسته‌هاى متعددى وجود دارند که هریک در ترشح دسته خاصى از پپتیدهاى عصبى تخصص یافته‌اند. بیشتر این هسته‌ها نوروپپتیدهاى ویژه خود را به درون مسیر میانى مى‌ریزند. هسته بالایى راه بینایى و هسته‌ی بالای بینایی^[6] به همراه Medial Lemniscus ماده SOT را ترشح مى‌کند؛ هسته پیش بینایى^[7] هورمون رها کننده هورمون زرده‌اى LHRH آزاد مى‌کند؛ Arcuate Nucleus دو پپتید GRF و MSH را رها مى‌سازد؛ Periventricular Nucleus هم ماده‌ی SOT را ترشح مى‌کند؛ و بالاخره Nucleus Paraventricularis سه پپتید (کوله‌سیستوکینین، وازوپرسین و اکسی‌توسین) را مى‌سازد. به این ترتیب همه این مواد به مسیر میانى مى‌ریزند واز آن طریق در اختیار سایر بخش‌هاى مغز قرار مى‌گیرند. مورد اخیر یعنى هسته Paraventricular در واقع بخشى از شبکه هیپوتالاموسى-هیپوفیزى است و بیشتر ترشحات نامبرده از آن راه وارد شبکه مویرگى اطراف هیپوفیز مى‌شود.

تخریب ناحیه مسیر میانى^[8] باعث کاهش موازى DYN -وازوپرسین وCCK-اکسی‌توسین مى‌شود. به دلیل ارتباط تنگاتنگ در میان کاهش غلظتهاى این مواد به نظر مى‌رسد که نورون‌هاى ترشح کننده این دو نوروپپتید از نظر عملکردى نیز وابستگى‌هایى با هم داشته باشند. در انتها بد نیست به یک تحقیق آمارى در این زمینه اشاره کنیم: نشان داده شده که در موش صحرایى تعداد نورون‌هاى ترشح کننده ناقلهاى عصبى وازوپرسین CRF و اکسی‌توسین به ترتیب عبارتند از: ۴۸۰۰، ۲۰۰۰ و ۳۹۰۰ سلول . یعنى تعداد نورون‌هاى سازنده این ناقل‌هاى عصبى -با وجود اهمیتشان- در هیپوتالاموس بسیار محدود است. این مثال به خوبى منظور ما را از کم بودن تراکم نوروپپتیدها نسبت به سایر ناقل‌هاى عصبى نشان مى‌دهد.

ناقل عصبی دیگری که تنها در هفتاد هزار نورون در بخش کناری هیپوتالاموس ترشح می‌شود، اورِکسین^[9] نام دارد. این ماده در دو شکل مولکولی یافت می‌شود که نیمی از توالی‌هایشان همسان است. اورکسین الف سی و سه اسید آمینه دارد و در دو قالب دو رشته‌ منظم شده که با دو پل سولفوری به هم متصل شده‌اند. اورکسین ب از یک رشته‌ی یکتای پلی‌پپتیدی با ۲۸ واحد آمینی تشکیل یافته است. این ماده در تنظیم خواب و بیداری و میل به خوردن غذا نقش دارد و میزان تشرح آن در مغز با شادمانی و سرخوشی فرد متناسب است.^[10] یک نوروپپتید دیگر که کارکرد شبه‌هورمونی این مواد را به خوبی نشان می‌دهد، عامل سدیمى سرخرگى ANF^[11] است که با عامل سدیمى قلبى نزدیک است بیشترین تراکم خود را در هیپوتالاموس و سپتوم نشان مى‌دهد.

یکى دیگر از نوروپپتیدهاى مغزى NPY^[12] است که در موش صحرایى بیشترین پراکندگى را در لایه‌هاى II و VI قشر مخ نشان مى‌دهد. نورون‌هاى سازنده این ماده کروى یا بیضوى شکلند و بین ۱۵ تا ۲۰ میکرومتر قطر دارند. عقده‌هاى قاعده‌اى در مغز از نظر پپتیدها بسیار غنى هستند. مهمترین نوروپپتید موجود در این ناحیه ماده‌ی پی است که در هسته دم‌دار^[13] و پوتامِن^[14] هم به فراوانى یافت مى‌شود. از این دو هسته چندین دسته آکسون خارج مى‌شوند که این ماده را به بخش داخلى هسته رنگ پریده^[15] منتقل مى‌کنند. راه دیگرى از این مکان اخیر خارج شده و ماده پى را به بخش مخطط^[16] از جسم سیاه^[17] مى‌برد. در این ناحیه یاخته‌هاى حاوى ماده‌ی پیبه صورت دستجاتى جدا از نورونهاى – داراى GABA یافت مى‌شوند. در این بخش همچنین نورون‌هایى حاوى انکفالین هم وجود دارند که به صورت دسته‌هایى جدا از بقیه مرتب شده‌اند. در همه نقاط یاد شده دینورفین نیز با پراکنشى کمابیش شبیه به ماده‌ی پی وجود دارد.

کوله‌سیستوکینین نیز در هسته دم‌دار و هسته‌ی هرس (پوتامن) وجود دارد ولى تمرکز آن در بادامه^[18] و بخش‌هایى از قشر – بویایى به نسبت بیشتر است. این ماده را به همین ترتیب در بخشهاى کنارى جسم سیاه هم Pyriform Cortex- مى‌توان یافت. از دیگر مراکز تجمع نوروپپتیدهاى مغزى هسته راه منزوى^[19] (NTS) است. این ناحیه در حاشیه راه منزوى^[20] ودرست در پشت هسته حرکتى پشتى^[21] واقع شده است. ناگفته پیداست که هسته – اخیر جزئى از سیستم عصب دهم مغزى^[22] محسوب مى‌شود. هرچند موقعیت آناتومیک این ناحیه کمى در میان گونه‌هاى مختلف تغییر مى‌کند.

بخش میانى این مرکز عصبى از گیرنده‌هاى فشار^[23] موجود در سیستم گردش خون پیام گرفته ودر تنظیم فشار خون نقش مهمى را ایفا مى‌کند. در همین ناحیه نوروپپتیدهاى ماده‌ی پی، لو-انکفالین، ,CCK ,MSH ,NT , NPY تراکم زیادى دارند. در این هسته MSH هم وجود دارد. ولى بیشترین تراکم به NPY تعلق دارد که در هسته‌هاى زیرین و زیرى-کنارى بیشتر متمرکز شده است. دو پپتید ماده‌ی پی و لو-انکفالین نیز در این بخش پراکندگى بالایى دارند و به همین دلیل هم کارکردى در رابطه با تنفس -که از اعمال این ناحیه است-برایشان پیشنهاد شده‌است. شواهد تجربى نشان مى‌دهند که تخریب NTS . باعث زیاد شدن تراکم وازوپرسین در این بخش شده بالا رفتن فشار خون راموجب مى‌شود. این اثر رانتیجه برداشته شدن بازخورد منفى میان NTS و دو هسته هیپوتالاموسى- هسته‌ی فراشکمی^[24] و هسته‌ی بالای بینایی^[25] – مى‌دانند.

چنان که گفتیم نورون‌های مخچه به خاطر نداشتن نوروپپتیدها حالتى استثنایى دارند. تنها نورون‌هاى این ناحیه که داراى نوروپپتید هستند عبارتند از یاخته‌هاى قشری پورکنژ. در این سلول‌ها نوروپپتیدهاى ویژه شبه SOM شبه CGRP و شبه MO یافت می‌شوند.^[26] این مواد در سلول‌هاى نوروگلى نیز یافت مى‌شوند. در قشر مخچه نوارهایى مشخص در رنگ‌آمیزى‌هاى مربوط به CGRP هم به دست آمده است. همچنین در بعضى از هسته‌هاى مخچه که با هسته سرخ^[27] در ارتباطند نیز پپتید ACTH ردگیرى شده است. تراکم TRH در مخچه نیز مانند مخ کم است. نکته‌ی جالب این که در مخچه مقدار نسبتا زیادى ماده سِکرِتین^[28] یافت مى‌شود. این ماده در هیپوفیز وتالاموس و هیپوکامپ^[29] هم فراوان یافت مى‌شود. چنان که دیدیم نوروپپتیدها در همه نقاط مغز پراکنشى یکسان ندارند و جایگاه و تراکمشان از نظمى مشخص پیروى مى‌کند.این نظم ویژه تابعى از کارکرد نواحى گوناگون مغزى است.

تراکم نوروپپتیدهاى مغزى پس از هیپوتالاموس در سیستم لیمبیک بیشینه است. بادامه که یکى از تنظیم کننده‌هاى مهم رفتار است داراى مقادیرى زیاد از این پپتیدهاست: ماده‌ی پی، مت-انکفالین، VIP ،CCK ، NT ، SOM که هریک در دسته نورونى ویژه‌اى متمرکز شده‌اند. بر اساس یافته‌هاى جدید چگونگى پراکندگى این مواد در بادامه را مى‌توان به این ترتیب خلاصه کرد:

VIP در هسته کنارى،^[30] CCK در هسته‌ی قشرى،^[31] ماده‌ی پی در هسته میانى،^[32] مت-انکفالین و NT در هسته‌مرکزى،^[33] SOM در همه‌ جا و NPY در یاخته‌هاى ترشحى گرد و کروى متمرکز شده‌اند. به این ترتیب مشخص است که جاى‌گیرى نوروپپتیدها در بادامه از نظمى آناتومیک پیروى مى‌کند. هسته پایه‌اى-کنارى در بادامه نیز غنى از CCK ، VIP و SOM مى‌باشد. نکته جالب در مورد این هسته آن است که همه نورون‌هاى این منطقه برطبق دسته‌بندى گلژى از دسته دوم هستند. همچنین از هسته مرکزى بادامه نیز دسته آکسونى نوع دوم^[34] به منطقه پیش‌بینایى هیپوتالاموس مى‌روند که به نوبه خود غنى ازنوروپپتیدها هستند.

ناحیه‌ی پیش بینایی^[35] راه پایانى یکى از راه‌هاى مهم درون سیستم لیمبیک است. دراین مسیر هسته‌هاى متعددى قرار دارند که یکى از Stria Terminalis- آنها Bed Nucleus است. این هسته محل ختم چندین راه عصبى غنى از پپتید است واز نورون‌هایى پپتیدرژیک تشکیل شده. نوروپپتیهایى که در این ناحیه یافت مى‌شوند عبارتند از: LHRH ، NT، NPY وازوپرسین و CRF.

همچنین غلظت VIP در بخش پشتى این هسته Dorsal Bed Nucleus پس از هسته بالاى صلیبى در مغز بیشینه است. در این نقطه تراکم این پپتید چهار برابر لُب پیشانى مى‌باشد. اکسی‌توسین و وازوپرسین در بخش هسته‌ی بالای چلیپایی^[36] و لوب پیشانی میانى و کنارى سپتوم نیز وجود دارند. بخش‌هاى کنارى سپتوم برعکس فاقد ماده نامبرده هستند. در مقابل در این ناحیه سوماتوستاتین زیاد دیده مى‌شود. همچنین ماده- پى و مت-انکفالین نیز در اینجا وجود دارند. این را هم باید در نظر داشت که سوماتوستاتین پپتیدى است که در همه نقاط مغز از جمله لایه‌هاى قشر مخ یافت مى‌شود. این ماده گاه همراه با گاما-آمینوبوتیریک‌اسید (GABA) به صورت همکار دیده مى‌شود. مشخص شده که قشر جزیره‌اى^[37] در مخ نیز داراى راه‌هاى عصبى‌اى است که این ماده را به سایر بخش‌هاى مغز منتقل مى‌کنند.

تراکم وپراکندگى بسیارى از پپتیدها دوالگوى متفاوت وابسته به جنس دارد. وازوپرسین موجود در هسته‌ی پایه‌ی مغز نر تراکمى بیشتر از جنس ماده دارد. این امر در مورد ناحیه Lateral Septum نیز صادق است. تغییرات نامبرده در هنگام تولد نامحسوسند وبه تدریج زیر اثر هورمون‌هاى نرینه^[38] آشکار مى‌شوند.^[39] حالتى شدیدتر از همین پدیده را مى‌توان در مورد TRH دید تراکم این ماده در بادامه مغز نر دو برابر ماده است.

تراکم بعضى از پپتیدها در سیستم لیمبیک چشمگیر است. مثلابیشترین تراکم VIP در این ناحیه دیده مى‌شود. همچنین بیشینه تراکم CCK نیز در Stratum Pyramidal واقع در لایه سطحى ثبت شده است. در قشر مخ نیز نوروپپتیدهاى زیادى وجود دارند. پپتیدهایى مثل CCK ، SOM ، NPY ، VIP در غلظت‌هاى بالا در قشر مخ یافت مى‌شوند. دسته دیگرى از این مواد هم مثل ,FMRF-amide ماده‌ی پی، بومبِسین، دینورفین CRF ، NT، ANF در تراکم پایین در این مکان وجود دارند. CCK در همه لایه‌ها و همه جاى قشر مخ میمون و موش صحرایى وجود دارد ولى تراکم آن در راه غیر هرمى و لایه‌هاى اول و سوم قشر مخ بیشتر است. نورون‌هاى وابسته به این ماده بیشتر حالت بالارو یا پایین‌رو داشته و از نظر ریخت‌شناختى در میان نورون‌هاى دوقطبى دسته‌بندى مى‌شوند. البته این امر حکمى قطعى نیست و نورون‌هایى هم هستند که کوله‌سیستوکینین دارند و در ضمن چند قطبى هم هستند. مثلا در قشر بینایى موش صحرایى چنین وضعى دیده مى‌شود.^[40] در مغز انسان هم نورون‌هاى چندقطبى غنى از CCK در شکنج پیش و پس‌مرکزى^[41] در ناحیه اولیه حسى وحرکتى- وجود دارند.

ناگفته پیداست که هرآنچه درباره تراکم بالا یا پایین این یا آن نوروپپتید گفته مى‌شود بسیار نسبى است و همواره باید ناچیز بودن کلى غلظت پپتیدهاى عصبى را مد نظر قرار داد. مثلا همین کوله‌سیستوکینین که این همه درباره‌ی بالا بودن تراکمش صحبت کردیم، در کل مغز یک آدم کمتر از یکی دو میلى‌گرم وزن دارد و تازه یکى از فراوان‌ترین پپتیدهاى مغزى هم محسوب مى‌شود. مثالى دیگر در این رابطه به مقایسه وزن پپتیدها و سایر ناقل‌هاى عصبى مربوط مى‌شود. بیشترین غلظتى که تا به حال براى یک نوروپپتید -نسبت به یک ناقل عصبى غیرپپتیدى دیگر- گزارش شده به عصب طحالى گاو^[42] مربوط مى‌شود. حتا در این عصب هم وزن شبه‌مخدرها^[43] صد وشصت بار از نورآدرنالین کمتر است.^[44]

نوروپپتید دیگری که فراوان در قشر مخ یافت می‌شود، VIP است. نواحى غنى از این ماده در لایه دوم و سوم قشر بینایى موش صحرایى -به ویژه در نورون‌هاى دوقطبى- مشاهده شده‌اند. در کل حدود ۸۰% از نورون‌هاى قشر مخ در ناحیه مورد نظر نسبت به این ماده خاصیت IR ^[45] مثبت دارند. از آنجا که نورون‌هاى داراى این ماده در قشر بینایى پراکندگى‌اى خاص دارند کارکردى در رابطه با ابرستون‌هاى سیستم پردازش بینایى برایشان پیشنهاد شده است.

برخلاف آنچه که درباره قشر پس‌سرى گفته شد پراکندگى VIPدر سایر نقاط قشر مخ همگن و ثابت است و جهت‌گیرى خاصى را نشان نمیدهد. در این بخش‌ها این ماده بیشتر در نورون‌هاى بینابینى^[46] و دوقطبى متمرکز شده و از نوعى نقش ارتباطى حکایت مى‌کند. علاوه بر همه‌ی اینها VIP را در نزدیکى رگ‌هاى خونى تغذیه کننده مغز هم به فراوانى یافته‌اند و به همین دلیل نقشى در تنظیم گردش خون مغزى نیز به آن نسبت داده مى‌شود.^[47] در این رابطه سه پپتید اکسی‌توسین، وازوپرسین و MSH نیز نقش دارند. این نوروپپتیدها برخلاف VIP که بر گردش خون مغزى اثر مى‌کرد بر نفوذپذیرى سد خونى-مغزى (BBB)^[48] تاثیر مى‌گذارد و به این ترتیب ورود مواد گوناگون به داخل محیط مغزى را تنظیم مى‌کند.

همه‌ی آنچه که گذشت نباید توهم تمرکز انحصارى نوروپپتیدها در دستگاه عصبى مرکزى را ایجاد کند. مواد مورد بحث ما در سایر نقاط بدن نیز وجود دارند ونقش‌هایى کلیدى را ایفا مى‌کنند. این مواد در لوله گوارش پانکرآس غدد فوق‌کلیوى و شبکه اعصاب محیطى PNS نیز فراوانند. VIP در نورون‌هایى با آکسون کوتاه در اسفنکتر رگ‌ها ولوله گوارش متمرکز شده است وگردش خون موضعى این مناطق را تنظیم مى‌کند. سوماتوستاتین نیز عملا در همه جاى بدن هست. تراکم این نوروپپتید به ویژه در نخاع و شبکیه بالا است و ترشح طیف وسیعى از هورمون‌ها را مهار مى‌کند. اثر این ماده بر مهار ترشح انسولین گلوکاگون گاسترین و تیروتروپین اثبات شده و این آثار آنقدر چشمگیر است که نام Panhibin^[49] براى آن پیشنهاد شده است.