گفتار دوم: ساختار نوروپپتیدها

گفتار دوم: ساختار نوروپپتیدها

ساده‌ترین نوروپپتیدهاى شناخته شده هورمون آزاد کننده تیروتروپین^[1] است که فقط از سه اسید آمینه تشکیل شده است. یعنى مى‌توان ساختار این هورمون را با این فرمول نشان داد: Glu-His-Pro

گذشته از این ماده انکفالین‌ها از بقیه ساده‌تر هستند. تمام انکفالین‌ها از پنج اسید آمینه تشکیل شده‌اند. بسته به این که اسید آمینه موجود در انتهاى آمینى مولکول متیونین باشد یا لوسین دو نوع لو- یا مت- انکفالین حاصل مى‌شوند. چیزى که در پپتیدهاى مغزى فراوان دیده مى‌شود چندشکلى یک نوع ماده است. بسیارى از این مواد – همان‌طور که درباره انکفالین دیدیم- چندین شکل ساختارى نزدیک به هم دارند. برخى هم ایجاد دیمرها یا اولیگومرهایى مى‌کنند که از نظر عملکردى با حالت منومر خود تفاوت دارند. به عنوان مثالى در این مورد مى‌توان به سوماتوستاتین^[2] اشاره کرد که در حالت عادى چهارده اسید آمینه دارد ((SOM14 ولى در وزن‌هاى مولکولى بالاتر نیز یافت مى‌شود. مثلا یک دیمر آن که داراى بیست و هشت اسید آمینه است (SOM28) این ماده در ناحیه Medial Eminence مغز یافت شده است. نشان داده شده که این دو ماده از نظر کارکردى با یکدیگر تفاوت دارند. SOM14 تحریک رهاسازى انسولین و گلوکاگون مى‌شود. ولى اثر آن نسبت به SOM28 بر انسولین کمتر و بر گلوکاگون بیشتر است. به همین دلیل به نظر مى‌رسد که SOM28 چیزى بیشتر از یک پیش‌ساز ساده براى سوماتوستاتین باشد.

یکی دیگر از نوروپپتیدهایی که در دو شکل دیده می‌شود، وازوپرسین است. این مولکول در همه پستانداران به جز خوک داراى اسید آمینه آرژینینن است و به همین دلیل هم به شکل کوتاه شده‌ی AVP ^[3] نمایش داده مى‌شود. در خوک‌ها حالتى استثنایى دیده مى‌شود و آن هم این است که به جاى آرژینین اسید آمینه لیزین دارند. براساس ساختار کمابیش یکسان وازوپرسین و اکسى‌توسین مى‌توان چنین فرض کرد که این دو ماده به طور اجدادى توسط ژنى یکتا کد مى‌شده‌اند. گویا جدا شدن این دو ژن از یکدیگر تنها به یک جهش واحد مربوط شود.

کوله‌سیستوکینین^[4] نمونه‌اى دیگر از پپتیدهاى مغزى است. این مولکول داراى هشت اسید آمینه مى‌باشد و خود مى‌تواند با سولفاته شدن اسید آمینه تیروزین درون مولکول خود را به تیروزیل^[5] تبدیل کند. در این حالت به دلیل مقاومت بیشترِ حالت سولفاته نسبت به آنزیم آمیدوپپتیداز^[6] فعالیت مولکول CCK افزایش مى‌یابد. آنطور که از شواهد بر مى‌آید CCK تنها توسط یک ژن موجود در ژنوم هاپلوئید کد مى‌شود. این ژن ویژه در مغز و لوله گوارش مهره‌داران به فراوانى بیان مى‌شود. کوله‌سیستوکینینِ هشت اسید آمینه‌ای (CCK-8) مى‌تواند زیر اثر آنزیم متالواِندوپپتیداز^[7] سه اسید آمینه خود را از دست بدهد و به CCK-5 تبدیل شود که آن نیز به نوبه خود با آنزیم اندوپپتیداز^[8] به CCK-4-Gly و یا زیر اثر آنزیم آمیدوپپتیداز^[9] به CCK-3-Gly-Try تبدیل مى‌شود و هریک از این مشتقها فعالیت تنظیم کنندگی شبه‌هورمونی خاص خود را دارند.

نوروپپتیدها مولکولهای بزرگی هستند و به همین دلیل هم می‌توانند بعد از تحمل برخی از تغییرهای شیمیایی همچنان کارآیی خود را حفظ کنند. این پیچیدگی کارکردیِ مشتقهای شیمیایی نوروپپتیدها، که از پیچیدگی ساختارشان ناشی می‌شود، به ظهور شاخه‌هایی از این مشتقات دامن زده است. به طور خلاصه مى‌توان تغییرات پس از ترجمه نوروپپتیدها را به این شکل دسته‌بندى کرد:

نخست: گوگردى شدن^[10] که نمونه‌اش را در کوله‌سیستوکینین دیدیم.

دوم: برخى از نوروپپتیدها پس از جدا شدن از پیش‌ساز خود در طى عمل آمیداسیون^[11] بالغ و فعال مى‌شوند. این تغییرات بسته به گونه جاندار تفاوت مى‌کند و معمولا در حضور ویتامین ث و در گرانولهاى ترشحى انجام مى‌شود. مثلا پپتید وابسته به ژن کلسى‌تونین^[12] در موش صحرایى در انتهاى خود گروه کربوکسیل آزاد دارد ولى در خوک گاو و انسان این انتها آمیده شده است.

سوم: حلقوى شدن^[13] که اغلب در ناحیه انتهاى نیتروژنى صورت مى‌گیرد. مثل گلوتامات که در اثر این فرآیند به پیروگلوتامات تبدیل مى‌شود. مشابه این حالت را در نوروتانسین^[14] هورمون رها کننده هورمون زرده‌اى^[15] و همچنین TRH مى‌توان دید.

چهارم: استیله شدن^[16] که معمولا در عامل آمین انتهایى صورت مى‌گیرد. مثال‌هاى آن را در هورمون محرک ملانوسیت‌ها (-MSH) و آلفا-آندورفین مى‌توان بازیافت.

با وجود تنوع زیاد، همه‌ی نوروپپتیدها به روشى مشابه تولید مى‌شوند. همه ناقل‌هاى عصبى که بیشتر از دو اسید آمینه داشته باشند مثل هورمون انسولین از شکسته شدن پیش‌سازهایى خاص حاصل مى‌شوند. گاهى یک پیش‌ساز چندین نوع نوروپپتید را مى‌سازد. مثلا مشخص شده که پیش‌ساز مشترک NP-I و اکسی‌توسین هم ماده‌اى است به نام Pro-oxyphysin. تا مدتى پیش چنین تصور مى‌شد که مولکول لیپوتروپین^[17] پیش‌ساز دو ماده آندورفین و انکفالین است ولى امروزه مشخص شده که پیش‌ساز مهمى به نام POMC هردوی این مواد را همراه باACTH و _MSH و ماده‌ی پی ایجاد مى‌کند. گاه مولکول‌هاى سنگینى همه‌جا به صورت همراه ناقل‌هاى پپتیدى دیده مى‌شوند ولى خود حالت نوروترانسمیترى ندارند. مثلا نوروفیزین^[18] همواره همراه اکسی‌توسین و وازوپرسین دیده مى‌شود اما از اثرات هورمونى-ناقلى آنها بى‌بهره است. به همین دلیل این ماده در تکنیک‌هاى ایمونوهیستوشیمى به عنوان نشانه‌ای براى ردگیرى این هورمون‌ها کاربرد دارد.

یکى از مهمترین پیش‌سازهاى نوروپپتیدها Prepropressophysin است که ساختارى پیچیده دارد. این مولکول از نوزده اسید آمینه ابتدایى -به عنوان پپتید نشانه^[19]– و سی و نُه اسیدآمینه انتهایى -به شکل گلیکوپروتئینى- تشکیل یافته است. در میان این دو بخش یک مولکول وازوپرسین و یک مولکول NP-II قرار گرفته و فاصله بین این دو را سه اسید آمینه ( ت كوتاهى پس از اين كشف بود كه Gly-Lys-Arg) پرکرده است. این پیش‌ساز در سیتوزول به تدریج شکسته مى‌شود و دو مولکول درونى خود را آزاد مى‌کند. بخش مربوط به پپتید نشانه که نوزده اسید آمینه دارد نخست دچار دگرگونى مى‌شود و زیر اثر آندوپپتیدازِ درون میکروزوم‌ها از پیش‌ساز جدا مى‌شود. گاه این پردازش درون‌سلولى پیش‌سازها به درستى انجام نمى‌گیرد و در نتیجه اختلالاتى حاصل مى‌شود. مثلا در موش‌هاى آزمایشگاهى نژاد بارتلبورو^[20] در اثر یک جهش^[21] در کد mRNA مربوط به پیش‌ساز مورد نظر یک گوانین حذف مى‌شود و در نتیجه کل کد وراثتى الگو ناخوانا^[22] مى‌شود. نتیجه آنکه این موش‌ها فاقد وازوپرسین هستند و به شکل مادرزاد به دیابت بى‌مزه^[23] مبتلا مى‌شوند. معمولا در پیش‌ساز نوروپپتیدها نقاطى که قرار است زیر اثر آنزیم‌ها گسسته شوند به شکل بیوشیمیایى علامت‌گذارى شده‌اند. بیشتر اوقات در این نقاط سست اسیدهاى آمینه قلیایى‌اى مانند لیزین و آرژینین را مى‌توان دید. این نقاط به دلیل حالت بازى خود به ویژه نسبت به آنزیم‌هاى دسته تریپسین و کربوکسى‌پپتیداز حساسند.

پیش‌سازهاى شبه‌مخدرها از ویژگى خودتنظیم‌کنندگى برخوردارند. یعنی خودشان شبکه‌ای با بازخوردهای درونزاد را تشکیل می‌دهند و مقدار ترشح نوروپپتیدها و فعالیت سیستم وابسته بدان را کنترل می‌کنند. در مورد POMC^[24] نشان داده شده که ساختش در Arcuate Nucleus توسط مقدار شبه‌مخدرهاى موجود در محیط تنظیم مى‌شود. در صورتى که مقدار مورفین -که تقلید کننده اثر آندورفین است- در محیط زیاد شود مقدار POMC تا ۳۰ % کاهش مى‌یابد. مطابق معمول نالوکسان -مهارکننده اثر مورفین- این اثر را خنثى مى‌کند و خود به تنهایى تراکم این ماده را تا ۶۰% افزایش مى‌دهد. این بدان معنى است که یک چرخه بازخورد منفى بین پیش‌ساز شبه‌مخدرها و فعالیت گیرنده‌هاى آنها وجود دارد. به این ترتیب که بالا بودن مقدار آندورفین باعث تحریک گیرنده‌هاى مربوطه شده و مقدار POMC را کاهش مى‌دهد در نتیجه این عمل آندورفین کاهش مى‌یابد.

شیوه‌ی تولید نوروپپتیدها و روند مشتق شدنِ آن از رونوشت‌های برگرفته از mRNA، نزدیکترین ارتباط میان محتوای ژنتیکی و سیستم عصبی پردازش اطلاعات را نشان می‌دهد. روند پردازش اطلاعات در بدن مهره‌داران عالی دو لایه‌ی متمرکز اصلی دارد، که یکی از آنها درون سلولی‌ است و به بیان محتوای ژنتیکی مربوط می‌شود و دیگری در مقیاسِ درشت بافت عصبی تحقق می‌یابد و از تبادل پیام میان نورون‌ها ناشی می‌شود. پل ارتباطیِ این دو سطح، در حالت عادی سخت‌افزاری پروتئینی است که توسط اطلاعات ژنتیکی رمزگذاری شده و بعد از تبلور یافتن در قالب ساختهای سلولیِ بافتها، کارکرد سیستم عصبی را ممکن می‌سازد. با این وجود، در کنار این روش غیرمستقیم و چند لایه‌ایِ اتصال اطلاعاتِ ژنومی به پردازش اطلاعات عصبی، یک اتصال کوتاه و راه میان‌بُر هم داریم که به کارکرد نوروپپتیدها مربوط می‌شود. در اینجا اطلاعات ژنتیکی مستقیما با واسطه‌ی mRNA به ساخته شدن پیش‌سازهای یاد شده منتهی می‌شود و نوروپپتیدهایی را ایجاد می‌کند که اثر تنظیم‌کنندگی‌شان شباهتی به هورمونها دارد، و با این وجود خودشان به صورت ناقلی عصبی هم عمل می‌کنند.

نوروپپتیدها در این معنی، به نوعی سیستم بینابینی شباهت دارد که میانه‌ی ارتباط خون‌مدارِ هورمونی و انتقال پیامِ دقیقِ الکتریکی نورون‌ها قرار می‌گیرند. این رده از مواد را شاید بتوان از نظر تکاملی مقدمه و شکلِ جنینیِ ناقلهای عصبیِ مونوآمینی و اسید آمینه‌ای دانست. ساز و کارهای آنزیمی‌ای که رهایی نوروپپتیدها در سیناپس‌ها را راه‌اندازی می‌کنند با آنچه که ترشح هورمون‌های پپتیدی در خون را رقم می‌زنند، تفاوتی ندارند و همسان هستند.^[25] یکی از نشانه‌های قدیمی‌تر بودنِ سیستم نوروپپتیدرژیک آن است که در این مواد سیستمِ بازجذب پساسیناپسی هنوز تکامل نیافته است. یعنی غشاء نورون پیش سیناپسی پس از ترشح نوروپپتید راهی برای بازیافت آن ندارد. از آنجا که پس از ترشح از پایانه‌هاى عصبى بازیافت نوروپپتیدها صورت نمى‌گیرد، آنزیمهاى پپتیداز عمل‌کننده در دستگاه عصبى مرکزى حالتى غیراختصاصى و عام دارند یعنى یک آنزیم مى‌تواند بر همه پپتیدهاى موجود در محیط اثر کند. این امر مى‌تواند تجزیه بسیار سریع نوروپپتیدها و نیمه‌عمر اندکشان را توجیه کند. در عین‌حال این حکم استثنایى هم دارد و آن آنزیم انکِفالیناز-آ^[26] که از دسته دی‌پپتیدیل کربوکسی‌پپتیدازها^[27] است که تنها بر روى انکفالین‌ها اثر دارد.