گفتار چهارم: گیرنده‌های نوروپپتیدی

گفتار چهارم: گیرنده‌هاى نوروپپتیدها

به‌طور کلى هر گیرنده از سه بخش تشکیل شده: نخست جایگاه اتصال^[1] که بخشى از مولکول است که به ناقل عصبى یا دارویى که عمل آن را تقلید مى‌کند مى‌چسبد. دوم بخش اثرگذار^[2] که تغییر ویژه و خاص مربوط به آن گیرنده ویژه را در یاخته دارنده‌اش القاء مى‌کند. و بالاخره یک بخش جفت شونده^[3] که واسطه‌اى است بین دو بخش دیگر. ناقل‌عصبى یا دارویى راکه به یک گیرنده متصل مى‌شود لیگاند^[4] مى‌نامند. این مواد همیشه وزن مولکولى اندکى داشته و از نظر شیمیایى فعالند. نوروپپتیدها بزرگ‌ترین لیگاندهاى شناخته شده‌اند. پیوند بین لیگاند وگیرنده همواره از نوع فیزیکى است ودر صورتى که پیوند شیمیایى‌اى با گیرنده برقرار شود عملکرد آن خنثى مى‌شود. براى نوروپپتیدها گیرنده‌هاى متنوع و متعددى وجود دارد که با توجه به تنوع بالاى خود پپتیدهاى عصبى عادى به نظر مى‌رسد. به طور کلى گیرنده‌هاى اساسى نوروپپتیدها عبارتند از:

مو (): که خود دو نوع دارد و مکان اصلى اثر مورفین و آندورفین است. این گیرنده توسط داروى نالوکسان بازدارى مى‌شود. به دلیل اهمیت این منع‌کننده مشهور باید درباره آن کمى بیشتر شرح دهیم. بررسى‌هاى انجام شده بر روى حلزون خوراکى Helix lucorum نشان میدهد که برخى از نورون‌هاى این جانور – که زیر اثر مواد شبه‌مخدرِ تنها قرار نمى‌گرفتند – زیر تاثیر نالوکسان پتانسیل فعالیت تولید مى‌کنند. این اثر مى‌تواند تحریک‌کننده و یا مهارى باشد. به این ترتیب به نظر مى‌رسد که نورون‌هایى با گیرنده‌هاى ویژه نالوکسان یا ماده‌اى شبیه به آن وجود دارند.^[5] تعداد این گیرنده‌ها بسته به شرایط درونى مغز مى‌توانند تغییر کنند. در حالت عادى این تغییرات توسط بازخوردهایى که بین این گیرنده‌ها ولیگاندهایشان برقرار است کنترل مى‌شوند. مثلا اگر توسط والرات استرادیول^[6] در هسته‌ی هیپوتالاموسى Arcuate Nucleus جراحت ایجاد کنیم و مقدار بتا-آندورفین هیپوتالاموسى را به این ترتیب پایین بیاوریم تعداد گیرنده‌هاى ناحیه پیش‌بینایى میانى MPOA به صورت جبرانى افزایش مى‌یابد.^[7]

دلتا: که در دستگاه لیمبیک متمرکز شده و محل اثر انکفالین‌ها است. کارکردهاى اصلى این گیرنده عبارتست از زیاد کردن نفوذپذیرى غشاء پس‌سیناپسى به یون پتاسیم و کاهش جریان وابسته به ولتاژ یون‌هاى کلسیم در این غشاء. این اعمال به کم شدن حجم ناقل‌عصبى رها شده از انتهاى پیش‌سیناپسى نورون مورد بحث منجر میشوند. یکى از نقاط مهم تمرکز این گیرنده‌ها در دستگاه لیمبیک قشر جزیره‌اى است. این تمرکز بیشتر در لایه‌هاى پنجم و ششم قشر جزیره‌اى – یعنى در نورون‌هاى هرمى و بینابینى – دیده مى‌شود. پراکنش گیرنده دلتا در دندریت‌ها بیشینه بوده و در آکسون‌هاى بدون پوشش هم نسبتا بالاست. برخلاف انتظار این گیرنده‌ها از نظر پراکنش با انکفالین انطباقى نشان نمى‌دهند. در داخل یاخته گیرنده‌هاى مورد بحث بیشتر در داخل شبکه آندوپلاسمى صاف متمرکز شده‌اند. این امر در کنار این حقیقت که در معتادان به هروئین شبکه آندوپلاسمیک صاف آسیب مى‌بیند مى‌تواند تأییدى باشد بر نقش این گیرنده در تاثیر مواد مخدرى مثل هروئین. در موش‌ها وانسان‌هاى معتاد به هروئین مهار کردن این گیرنده‌ها مصرف مواد مخدر را افزایش مى‌دهد. چنین تحریکى به تنهایى مى‌تواند براى جانور لذت‌بخش باشد و به عنوان یک محرک پاداشى عمل کند. حتى در موش‌هاى سالم نیز تحریک گیرنده‌هاى دلتا باعث بیش‌فعال شدن^[8] موش می‌شود.^[9]

کاپا (): گیرنده‌ایست در لایه‌هاى عمقى قشر مخ فراوان است وتمایل زیادى به دینورفین دارد. این ماده باعث انقباض مجراى دفران خرگوش مى‌شود. این گیرنده نیز دو زیرگروه دارد. نوع اول K-1 در مخچه خوکچه هندى به فراوانى یافت مى‌شود. نوع دوم K-2 در مخچه قورباغه زیاد وجود دارد. موش صحرایى در حالتى بین این دو گونه قرار دارد و مخچه‌اش هر دو گیرنده را به مقدار متوسطى دارا میباشد. گیرنده‌هاى K-2 قورباغه ساختارى بسیار شبیه به گیرنده دارند و وجه‌تمایز اساسى‌شان عبارت است از میل پیوندى اندک بتا-آندورفین و DAGO به گیرنده K-2.^[10]

سیگما: که در هیپوکامپ تمرکز یافته و واسطه اثر روانى مواد مخدر است. این گیرنده به طور انتخابى به بتا-آندورفین متصل مى‌شود. جایگاه اتصال این گیرنده داراى یک بخش پروتئینى است که یک بنیان سولفیدریل دارد. این ناحیه از مولکول داراى دو نوع شکل فضایى حساس به ها GTP-gamma-S است. به احتمال زیاد این ناحیه مکان اتصال این مولکول به GP نیز هست. این گیرنده به ویژه در لب پیشانى مغز خوکچه گاو خوک و مرغ بسیار فراوان یافت مى‌شود و 38-55 ٪ کل گیرنده‌هاى شبه‌مخدرى را شامل می‌شود.^[11]

اپسیلون : که بیشترین تمایل را به بتا-آندورفین نشان مى‌دهد و در موش صحرایى باعث انقباض مجراى دفران مى‌شود.

زتا: این گیرنده مختص عامل رشد شبه‌مخدر OGF^[12] است. این گیرنده توسط نالوکسان بلوکه مى‌شود و در پروکاریوت‌ها و اوکاریوت‌ها دیده شده است. گیرنده زتا در اصل از یک پروتئین سراسرى موجود در غشاء تشکیل‌شده که داراى چهار رشته پلى‌پپتیدى است. این رشته‌ها به ترتیب 30 ،17 ،17 و 32 کیلودالتون وزن دارند. گیرنده‌ي نامبرده تنها در یاخته‌هایى که در حال تقسیم‌اند و یا نزدیک به زمان تقسیم هستند دیده مى‌شود و در یاخته هاى بالغ و غیرقابل تقسیم مثل نورون‌ها اصلا وجود ندارد. ^[13]

گیرنده‌هاى شبه‌مخدرى بر عملکرد یکدیگر اثر مى‌گذارند. دسته‌اى از مخدرهاى درونى مغز را با نام کلى مواد شبیه به مت-انکفالین (MELM) مورد اشاره قرار داده‌اند. ترشح این مواد در صورت تحریک گیرنده‌هاى مو توسط ماده DAGO ^[14] یا تحریک گیرنده‌هاى دلتا (زیر اثر ماده DTLET) کاهش مى‌یابد. یعنى بین این مواد وگیرنده‌هاى یاد شده نوعى بازخورد منفى وجود دارد. اثر این دو ماده به ترتیب توسط نالوکسان و Naltridole خنثى مى‌شود. نکته جالب اینکه U50488H که خود یک محرک گیرنده‌هاى کاپا است هم باعث مهار کامل اثر DAGO و هم مهار ناقص اثر DTLET مى‌شود. این ماده به تنهایى اثرى بر سطح مواد شبیه به انکفالین در مغز ندارد. نکته دیگر آنکه منع‌کننده‌هاى گیرنده‌هاى کاپا مثل Norbinaltorphimin این اثر اخیر را نیز مهار مى‌کنند. نتیجه این که عمل گیرنده‌هاى به طور کامل و عمل گیرنده‌هاى دلتا به طور ناقص توسط عمل گیرنده‌هاى کاپا تنظیم مى‌شود.^[15] براى این گیرنده‌ها اثر دیگرى را هم مى‌توان ذکر کرد. تحریک گیرنده‌هاى دلتا در بخش پشتى عصب سه‌قلوى^[16] موش صحرایى توسط موادى مثل مورفین و DPDPE مى‌تواند آزاد شدن ماده-پى را مهار کند.^[17]