گفتار ششم: کارکرد کلان نوروپپتیدها

گفتار ششم: کارکرد کلان نوروپپتیدها

نقش کلیدى نوروپپتیدها بر رفتار مدتهاست که شناخته شده ومورد تاکید قرار گرفته است. در اینجا به طور خلاصه مرورى خواهیم داشت درباره اساسى ترین کارکردهاى این مواد در مقیاس کلان.

اشتها: مهم‌ترین ماده مؤثر بر اشتها کوله‌سیستوکینین است. این پپتید در بیشتر گونه‌هاى مهره‌داران از جمله انسان اشتها را متناسب با مقدار مصرفى کاهش مى‌دهد. این امر به ویژه در تزریق‌هاى بطن جانبى خیلى شدید است و حتى در مورد گونه‌هایى مثل گوسفند-که به تزریق محیطى و زیرپوستى پاسخ نمى‌دهند- هم مصداق دارد. گویا مکانیسم این اثر به هیپوتالاموس وابسته باشد. این اثر ضداشتها توسط مهارکننده اثر CCK که ماده‌ایست به نام Proglumide منع مى‌شود. مواد منع‌کننده شبه‌مخدرها هم -ظاهرا از راه گیرنده‌هاى م- باعث بى‌اشتهایى مرضى Anorexia مى‌شوند. برخى از نوروپپتیدهاى با شهرت کمتر به طور مشخص اثر اشتهاآور دارند. این امر در مورد DYN و NPY به وضح نشان داده شده است.

رابطه بین وازوپرسین و تشنگى هم آنقدر شهرت دارد که نیازى به ذکر دوباره آن نیست. موش‌هاى موتان سرى بارتلبورو این ماده را به‌طور ارثى نمى‌سازند وبه این ترتیب داراى دیابت بى‌مزه مادرزاد هستند حجم آبى که این این موش‌ها مى‌نوشند بسیار بیشتر از موش‌هاى عادى است. در صورتى‌که یک هیپوتالاموس عادى با یاخته هاى سالم به هیپوتالاموس این موتان‌ها پیوند شود این نوشیدن زیاد برطرف مى‌شود. تزریق A II هم که باعث منع رهاسازى وازوپرسین مى‌شود، باعث القاى تشنگى مى‌شود. این اثر با مهارکننده ویژه این ماده Tachykinin منع مى‌شود. در ضمن شبه‌مخدرها به طور کلى اثر مهارى بر تخلیه معده وحرکات روده دارند. این اثر توسط Theophyline که مهار کننده گیرنده آدنوزین است منع مى‌شود.^[1]

درد: مرکز درک آگاهانه درد منطقه خاکسترى اطراف کانال سیلویوس ^[2]PAG است. تحریک الکتریکى این مرکز باعث القاى بى‌دردى^[3] مى‌شود. منطقه نامبرده داراى تراکم بالایى از نوروپپتیدهاست. و علاوه بر این از نظر گیرنده‌هاى نوروپپتیدى هم غنى است. نشان داده شده که ایجاد درد در مراکز عصبى محیطى با آزاد شدن ماده- پى در مایع مغزى- نخاعى همراه است. یافته‌هاى تشریحى نشان میدهند که مبتلایان به بیمارى Dysautonimia که از درک درد ناتوانند فاقد نورون‌هاى سازنده ماده‌پى در ناحیه Substantia Gelatonosa از شاخ پشتى نخاع هستند. شواهد زیادى براى تأیید ارتباط کارکردى نزدیک میان سیستم‌هاى پپتیدى مربوط به اکسی‌توسین، بومبِسین، وازوپرسین، VIP ، SOM، CCK ، CGRP و ماده‌ی پی وجود دارد. اگر ماده-پى به نخاع تزریق شود اثر ضددردى از خود نشان مى‌دهد. این اثر با نالوکسان منع مى‌شود.

سوماتوستاتین نیز اثرى مشابه را از خود نشان مى‌دهد ولى نالوکسان در اینجا مؤثر نیست. ACTH نیز مى‌تواند آستانه درد را بالا ببرد. تئوفیلین که نقش مهاریش بر آندورفین را در حرکات لوله گوارش دیدیم نیز اثر ضددردى شبه‌مخدرها ومقلدهایشان را از بین مى‌برد.^[4] همراه با بالا رفتن سن توانایى مواد شبه‌مخدر براى مهار درد کاهش مى‌یابد. در آزمایشى که برروى موش صحرایى انجام گرفته نشان داده شده که این حکم در مورد تحریک‌کننده‌هاى گیرنده‌هاى مختلف مصداق دارد. DAGO براى گیرنده مو DPDPE براى دلتا و Endorphin براى اپسیلون.^[5] در میان گیرنده‌هاى دلتا، نوع دلتا- 2واسطه اثر بى‌دردى است ولى نوع دلتا- 1در این امر نقشى ندارد.^[6]

لذت: موادشبه‌مخدر از ابتدا به عنوان مشهورترین واسطه‌هاى ایجاد احساس لذت در مغز مورد اشاره قرار گرفته‌اند. تحریک گیرنده‌هاى این مواد باعث ایجاد نوعى اثر پاداش دهنده مى‌شود. اثرى که مى‌تواند به تنهایى به عنوان مجرک مثبتى براى شرطى‌سازى به کار رود. این تاثیر در آزمودنى‌هاى انسانى به عنوان احساس لذت شناخته شده و با وجود امکان خطا بودن این تعمیم اثر یاد شده را در سایر گونه‌ها هم به همین نام مى‌خوانیم. نواحى مشهور به مراکز لذت در مغز عمدتا بر مراکز تجمع نوروپپتیدها وشبه‌مخدرها منطبق‌اند. مهم‌ترین این بخش‌ها عبارتند از: Ventromedial Hypothalamic Nucleus ، ventral tegmentum Mesolimbic ، MFB ، Septum و همچنین همه – هسته‌هاى هیپوتالاموسى.

اگر مغز یک موش صحرایى طورى سیم‌کشى شود که خودش بتواند با فشار دادن به اهرمى این نواحى مغز خود را تحریک کند نتیجه جالبى حاصل مى‌شود. جانور مورد نظر آنقدر به این کار ادامه مى‌دهد تا بیهوش شود و در ساعات هشیارى فشردن این اهرم به صورت تنها فعالیت حیوان در مى‌آید. موش این محرک را بر بقیه محرک‌هاى لذت‌بخش -مثل غذا وآب و جفتگیرى- ترجیح مى‌دهد و در هر دقیقه ممکن است تا دوهزار تحریک به خود وارد کند. تنها رفتار دفع گرما -لیسیدن بدن و کشیدن عضلات بدن مى‌تواند در شرایطى موش را از فشردن اهرم باز دارد.^[7] یک گزارش جالب وجود دارد که مرگ موشهایى با مشخصا یاد شده را از گرسنگى مورد تأیید قرار مى‌دهد. یعنى این تحریک مصنوعى مرکز لذت آنقدر براى جانور جذابیت داشته که تا حد مرگ رفتار تغذیه او را بازدارى کرده و جانشین آن شده است.

شبه مخدرها با تاثیر بر سیستم‌هاى کته‌کولامینرژیک اثر لذتبخش خود را ایجاد مى‌کنند.^[8] این مواد بر همه رفتارهاى لذتبخش اثر مى‌گذارند. تزریق 40 پیکومول بتا-آندورفین به هیپوتالاموس ناحیه پیش‌بینایى میانى و Bed nucleus of Stria Terminalis . در موش صحرایى نر رفتار سوارى گرفتن و جفتگیرى و انزال را کاملا مهار مى‌کند. این موش هنوز به دنبال موش ماده آماده به جفتگیرى حرکت مى‌کند ولى بقیه رفتارهاى مربوطه را نشان نمى‌دهد. ^[9]

گویا تزریق مورد نظر با ایجاد لذت انگیزه جانور را براى رفتارهاى پاداش دهنده‌اى مانند جفتگیرى کاهش مى‌دهد. در مقابل آندورفین انگیزه موش براى نوشیدن یک محلول شیرین را زیاد مى‌کند. نالوکسان این آثار را مهارمى‌کند و ICI-174864 برعکس مدت سوارى گرفتن نر از ماده را افزایش مى‌دهد و رخوت پس از انزال را کم مى‌کند. یعنى این ماده مقدار لذت ناشى از رفتار پاداش دهنده را کم مى‌کند.

در اینجا مى‌توان به نزدیکى کارکردى شبه‌مخدرها وسیستم دوپامینى اشاره‌اى دیگر داشت. نشان داده شده که جفتگیرى در جنس نر همراه است با بالا رفتن انتقال در نورون‌هاى دوپامینرژیک. در اثر این رفتار مقدار متابولیت‌هاى دوپامین در ناحیه پیش‌بینایى میانى به‌طور چشمگیرى تغییر مى‌کنند. گالاتونین^[10] ماده دیگرى – است که اگر به مغز موش سیرى تزریق شود غذا خوردن را در آن القا مى‌کند. این عمل نیز با واسطه شبکه شبه‌مخدرها انجام مى‌شود. یاخته‌هاى داراى IR بالا به این ماده -که در بخش پایه هیپوتالاموس قراردارند- در جسم سلولى و دندریت‌هاى خود داراى گیرنده‌هاى آندورفینى هم هستند. در ضمن نالوکسان اثر گالاتونین را مهار مى‌کند.^[11] همچنین تزریق بنزوآت استرادیول و بتا-آندورفین به هسته شکمى-میانى هیپوتالاموس باعث القاى رفتار جفتگیرى ویژه ماده Lordosis مى‌شود. این تزریق به شبکه مخطط RAS^[12] چنین اثرى ندارد.^[13]

رفتار مادرانه نیز زیر اثر شبه‌مخدرها تنظیم مى‌شود. تحریک گیرنده‌هاى توسط بتا-آندورفین مورفین و DAGO در موش صحرایى ماده شیرده باعث مهار رفتار مادرانه مى‌شود.^[14] تزریق شبه‌مخدرها و مقلدهایشان به هسته‌هاى مغزى خاصى رفتار تغدیه را القا مى‌کند. اگر –Endorphin, Morphin ، DPDPEو Neondorphin را به Nucleus Accumbens تزریق کنیم حجم غذاى خورده شده توسط موش بسیار زیاد مى‌شود. نالوکسان این اثر را مهار مى‌کند.^[15]

اثر ورزش بر نوروپپتیدها: نالوکسان در شرایط عادى باعث بالا رفتن غلظت Endorphin و ACTHدر پلاسما میشود. ولى اثرى بر ضربان قلب برون‌ده قلبى فشارخون آئورتى و غلظت کته‌کولامین‌هاى پلاسمایى ندارد. نکته جالب این‌که این مهارکننده در هنگام فعالیت بدنى شدید باعث افزایش ضربان قلب وبالا رفتن برون‌ده قلبى مى‌شود. این امر از نقش سیستم شبه‌مخدرهاى درونى بدن در تنظیم گردش‌خون به هنگام فعالیت و ورزش حکایت مى‌کند.^[16] همچنین در سگ‌هایى که به عارضه پرخونى مزمن^[17] قلب راست مبتلا بوده‌اند افزایش معنى‌دار در تراکم بتا-آندورفین پلاسمایى گزارش شده‌است. به همین دلیل هم بر خلاف سگ‌هاى عادى -که زیر اثر نالوکسان بازتاب فشارى^[18] شدیدترى نشان مى‌دهند – در سگ‌هاى مبتلا به این بیمارى چنین اثرى مشاهده نمى‌شود.^[19] یکى از کارهاى بتا-آندورفین بالا بردن شدت تجزیه چربى Lipolysis در بافت‌هاى چربى بدن است. این امر به رهاسازى گلیسرول مى‌انجامد که آن نیز به نوبه خودآمادگى عضلانى را براى فعالیت زیاد مى‌کند. این اثر بتا-آندورفین طبق معمول با نالوکسان مهار مى‌شود. این اثر از راه اتصال کالمودولین به کلسیم ظاهر مى‌شود. چون Trifluroprazine که این اتصال را مهار مى‌کند از بروز لیپولیز هم جلوگیرى مى‌کند.^[20]

رشد واندام‌زایى: از سال ۱۹۸۳.م به بعد این عقیده در بین عصب‌شناسان پذیرفته شد که نوروپپتیدها تنها نقش انتقال اطلاعات پذیرفته شده به طور سنتى را ندارند بلکه برخى اعمال مربوط به رشد و تمایز را نیز انجام مى‌دهند. نخستین شواهدى که در این‌باره به دست آمد مربوط مى‌شد به نقش پپتیدى تازه کشف شده در ترمیم و رشد قرنیه. این پپتید با نام عامل رشد شبه مخدر OGF مشهور شد. این ماده که از نظر ساختار – و حتى بعضى جنبه‌هاى عملکردى- نوعى شبه‌مخدر محسوب مى‌شود گیرنده ویژه‌اى به نام زتا دارد که در بخش گیرنده‌ها به تفصیل بررسى شد. این ماده در همه شاخه‌هاى زندگى جانورى و تک یاخته‌اى دیده شده و به ویژه در مهره‌داران زیاد مورد بررسى قرار گرفته. ساختار OGF با met-5-Enkephalin یکسان است و در این گونه‌ها مانند انسان است: موش خانگى^[21] ، اردک^[22]، موش صحرایى^[23]، ماهى قرمز^[24]، Orychtolagus cuniculus، Chrysempys picta و قورباغه (Rana sylvatica)

یاخته‌هاى ترشح کننده این ماده هردو حالت Autocrine و Paracrine را از خود نشان مى‌دهند. پس از زمان تقسیم سلولى مقدار این ماده کاهش یافته و در زمان مهاجرت وبلوغ یاخته به کمینه مقدار خود مى‌رسد. این ماده رشد یاخته را تا ۶% و ساخت DNA را تا ۴۲ % کاهش مى‌دهد.^[25] این ماده باعث تسریع ترمیم زخم قرنیه چشم خرگوش مى‌شود. نکته جالب اینکه – Naltrexone یک منع‌کننده گیرنده مو- این اثر را حذف میکند. پاسخ مهارى مورد بحث در ساعات مختلف روز متفاوت است و از چرخه روزانه موجود پیروى مى‌کند. عملکرد خود این ماده نیز نوعى جهت‌گیرى زمانى وابسته به ریتم روزانه را از خود نشان مى‌دهد.^[26]

اعتیاد: مبحث اعتیاد باید در بخشى جدا و مفصل مورد بررسى قرار گیرد ولى چون تا اینجا چندین بار به کارکردهاى گوناگون برخى از این مواد اشاره کردیم لازم دیدیم چند سطرى هم درباره رابطه این دو مقوله بنویسیم. به طور کلى مواد مخدر واعتیادآور همه از مقلدهاى اثرات نوروپپتیدهاى شبه مخدر هستند وگیرنده‌هاى آنها را تحریک مى‌کنند. حالات خاصى هم وجود دارد که مکانیسم اثر ماده مخدر به تعادل ناقل‌هاى عصبى دیگر مربوط مى‌شود. مثلا LSD که سیستم سروتونین را دچار اختلال مى‌کند.

در شبکه شبه‌مخدرها که بیشتر مورد بحث ماست همواره ارتباطات عرضى زیادى بین گیرنده‌ها و ناقل‌هاى شبه‌مخدر و داروهاى قوى تقلیدکننده اثرشان دیده مى‌شود. مثلا تزریق مورفین به شاخ پشتى نخاع فعالیت بتا-آندورفین را در این ناحیه افزایش مى‌دهد. واین پدیده با نالوکسان هم مهار نمی‌شود.^[27] اکسى‌توسین هم بر این رابطه اثر مى‌گذارد. این نوروپپتید در حالت عادى باعث مهار حافظه ویادگیرى میشود. اعتیاد به مواد مخدر در اصل مقاومت یافتن پاسخ نورون‌هاست نسبت به انجام واکنشى مشخص در مقابل مقدار مشخصى ماده مخدر. این امر به تعبیرى نوعى یادگیرى سلولى است. اکسى‌توسین نیز بنا بر اثر خود میتواند این یادگیرى را مختل کند. به همین دلیل هم این ماده میتواند سبب مهار مقاومت به مورفین کوکائین هروئین آندورفین و انکفالین شود. این ماده همچنین رفتار ویژه القا شده توسط کوکائین را -تحرک زیاد کنجکاوى و رفتار فضایى ویژه- منع مى‌کند.^[28] . بهترین نتیجه براى مهار مقاومت‌هاى یاد شده پس از تزریق اکسى‌توسین به این نواحى حاصل مى‌شود:

Accumbens Nucleus ,Posterior Olfactory Nucleus ,Tuberculum Olfactorium ,Hippocampus ,Central Amygdala Nucleus اکسى‌توسین اثر مهارى دیگرى هم دارد. کوکائین به عنوان ماده‌اى که بازجذب دوپامین را کاهش داده و تراکم آن را در nucleus Accumbens بالا مى‌برد شهرت دارد. مورفین نیز اثرى کمابیش مشابه دارد ولى تراکم دوپامین را در مغز میانى بالا میبرد. تزریق مرتب اکسى‌توسین تراکم دوپامین را در منطقه پایه لب پیشانى کم میکند و به این ترتیب تا حدودى با اثر این مواد مخالفت می‌کند.^[29]

باده‌گساری: رابطه سیستم پاداش با اعتیاد به الکل بسیار مورد بحث است. مشخص شده که الکل مسیرهاى سروتونرژیک مغزى را فعال میکند واین نواحى نیز به نوبه خود باعث تحریک سیستم مزولیمبیک مى‌شوند که از مراکز دوپامینرژیک مهم مغزى است و درک لذت را ممکن مى‌سازد.^[30] الکل بدون تاثیر بر سایر رقیب‌هاى تریپتوفان نفوذ پذیرى این ماده را کم مى‌کند و با کم شدن تراکم تریپتوفان مغزى غلظت سروتونین هم کاهش مى‌یابد. کاهش این ماده یکى از دلایل زیاد شدن حالت تهاجمى در افراد تحت‌تاثیر الکل است.^[31] الکلیسم با اختلال در گیرنده‌هاى دوپامینى هم رابطه دارد. نشان داده شده که تغییر در گیرنده‌هاى و در معتادان به کوکائین والکل زیاد دیده مى‌شود. این اختلالات به ویژه در سیستم مزولیمبیک چشمگیر است. چنین نقایصى در بیماران مبتلا به شیزوفرنى هم دیده مى‌شود. در افراد شیزوفرنیک شانس ابتلا به الکلیسم چهار برابر افراد عادى است.^[32] مى‌دانیم که موش‌هاى آزمایشگاهى به دلیل نداشتن آنزیم ویژه‌اى از نوشیدن الکل ناتوانند ولى وابستگان به نژاد خاصى این توانایى را دارند. در این موش‌ها تراکم مقدار پیش‌ساز انکفالین و دینورفین در nucleus accumbens بالاتر از حالت عادى است. ^[33] به طور خلاصه به نظر می‌رسد که نقصى در سیستم شبه‌مخدرهاى مغزى زمینه‌ساز ابتلا به الکلیسم باشد.

مدارهای عصبی اصلی مربوط به لذت (نارنجی) و رنج (بنفش)