گفتار پنجم: کارکرد خُرد نوروپپتیدها

گفتار پنجم: کارکرد خُرد نوروپپتیدها

به طور کلى همه نوروپپتیدها را زیر عنوان «ناقل‌هاى عصبى نوع سه» دسته‌بندى مى‌کنند. این مواد همگى خاصیت تغییردهى متابولیک داشته و به همین دلیل هم Metabotropic نامیده میشوند. بیشتر این مواد باعث تشدید ساخت cAMP در نورون‌هاى گیرنده مى‌شوند. برخى نیز غلظت cAMP خارج سلولى را -قاعدتا با افزایش نفوذپذیرى نورون‌ها به آنها- کم مى‌کنند. این عمل اخیر تنها در حضور یون سدیم و مولکول GMP انجام مى‌شود. برخى از نوروپپتیدها از راه خون به بافت هدف خود مى‌رسند و برخى دیگر در محل رها شدن به طور مستقیم بر پتانسیل پس‌سیناپسى تاثیر مى‌گذارند.^[1]

معمولا نوروپپتیدها اثر تحریک‌کنندگى دارند ولى گاه اثر مهارى هم از خود نشان مى‌دهند. یک نمونه بارز از اثر مهاری این مواد را در سوماتوستاتین دیدیم. در مورد اثر تحریک کنندگى مى‌توان CCK-8 و VIP و حتى در بعضى شرایط خود سوماتوستاتین را مثال زد. همه این مواد اثرى شبیه به اسید گلوتامیک دارند و با غیرقطبى کردن نورون تحریک‌پذیرى آن را افزایش مى‌دهند. در مقابل ماده‌ی پی چنین اثرى ندارد. ماده- پى در قشر مخ موش صحرایى اثر تحریک کننده استیل‌کولین را کاهش مى‌دهد. درمقابل وازوپرسین در نواحى Fimbria-Fornix و Septal area اثر تحریکى اسید گلوتامیک را افزایش مى‌دهد و روى هم رفته اثر ضدمهارى دارد.^[2] بعضى از پپتیدها بسته به این‌که بر چه سیستمى عمل کنند دو حالت تحریکى یا مهارى را به خود مى‌گیرند. مثلا TRH اثر محرک نورآدرنالین بر آنزیم آدنیلات سیکلاز را مهار مى‌کند ولى در عین حال عملکرد دوپامین را مهار مى‌کند.^[3] گزارش‌هایى نیز درباره اثرپپتیدهاى مغزى بر متابولیسم پلى فسفواینوزیتول در دست است. چنین نقشى درباره ماده- پى نیز گزارش شده است. این ماده در دستگاه عصبى مرکزى باعث هیدرولیز فسفولیپیداینوزیتول مى‌شود. شدت این واکنش متناسب است با تعداد جایگاه‌هاى [ H3[SPبر نورون.^[4]

بسیارى از نوروپپتیدها در غلظت‌هاى گوناگون آثار متفاوت و حتى گاه متضادى را از خود آشکار مى‌کنند. همه تحریک کننده‌هاى گیرنده‌هاى مو دلتا و کاپا )مثل مورفین( در غلظت‌هاى پایین )حدود نانومولار( بر نورون‌هاى شاخ پشتى نخاع DRGاثر تحریک کننده دارند. یعنى زمان پتانسیل فعالیت APD^[5] را افزایش مى‌دهند. این اثر با نالوکسان مهار مى‌شود. نکته جالب این‌که در غلظت‌هاى بالاتر )حدود میکرومولار( این اثر برعکس مى‌شود. یعنى در این تراکم‌ها مدت پتانسیل عمل کاهش مى‌یابد و به این ترتیب اثرى مهارى آشکار مى‌شود. اثر تحریکى یاد شده را به فعال شدن یک چرخه درون سلولى وابسته به Gs coupled GM1 مربوط مى‌دانند. که این سیستم نیز به نوبه خود زیر اثر گیرنده‌هاى شبه‌مخدر تحریکى که داراى گانگلیوزیدهاى فعال هستند عمل مى‌کند. در مقابل اثر مهارى یاد شده ظاهرا از مسیرى کاملا متفاوت عمل مى‌کند. این کارکرد نوروپپتیدهاى مذکور توسط پروتئین‌هاى تنظیم‌کننده کنترل مى‌شود. گویا همین سیستم است که اثر ضددردى مواد مخدر و شبه‌مخدر را ایجاد مى‌کند.

رهایى نوروپپتیدها معمولا در حضور یونهاى کلسیم وپتاسیم انجام مى‌شود. آزادسازى این مواد در اثر تحریک الکتریکى از هیپوفیز هم گزارش شده است. ولى گویا پپتیدهاى رها شده در اثر این محرک الکتریکى وزن‌هاى مولکولى‌اى کمتر از معمول داشته‌اند.

درست برعکس چنین حالتى را در مورد وازوپرسین مى‌توانیم ببینیم. تحریک الکتریکى نقاط داراى نورون‌هاى وابسته به این ماده پس از مدتى باعث کاهش آزاد شدن این ماده مى‌شوند. واین کاهش کاملا مشخص و چشمگیر است. هسته‌بالاى صلیبى یکى از مهم‌ترین مراکز تجمع پپتیدهاى مغزى است. این هسته که به صورت جفت در بالاى صلیب بینایى^[6] قرار گرفته در اصل جزئى از تشکیلات هیپوتالاموس است و نقش مهمى را در تنظیم ساعت زیستى مهره‌داران ایفا مى‌کند. در موش صحرایى این هسته در هر طرف از حدود ۸-۱۰ هزار سلول تشکیل شده که در آنها این پپتیدها قابل‌ردیابى هستند: ماده‌ی پی، بومبِسین، مت-انکفالین، ^[7]GRP، NT ACTH ,CGRP ,CRF ,DYN, GLY همه مواد نامبرده مهم نیستند وبعضى عملکردهایى هنوز ناشناخته دارند. به نظر مى‌رسد که تراکم بالاى این همه نوروپپتید در این هسته‌ها نشانگر اهمیت ارتباطى این بخش باشد.

علاوه بر مواد نامبرده در بالا گروهى از نوروپپتیدهاى دیگر هم در این ناحیه وجود دارند که نقشى کلیدى و شناخته شده را ایفا میکنند. مهمترین این مواد عبارتند از: استیل کولین، نورآدرنالین، دوپامین، سروتونین،TRH NPY ، CCK ،PRL با این تفاصیل نقش مهم نوروپپتیدها در تنظیم ساعت درونى مغز مشخص است. علاوه برپپتیدهاى موجود در خودِ هسته بالاى صلیبى یک راه مهم عصبى نیز هست که داده‌هاى مربوط به حس بینایى را از جسم زانویى کنارى LGB به این هسته مى‌آورد. این راه -که تخریبش موجب اختلالات ساعت درونى مى‌شود- از NPY غنى است و عملکردش به آن وابسته است.

کارکرد شبه‌مخدرهاى مهم: از آنجا که در این نوشتار توجه اصلى ما برکارکرد متمرکز است به این بخش گسترده‌تر و مفصل‌تر از بقیه بخش‌ها خواهیم پرداخت. به این منظور کارکرد مطرح‌ترین نوروپپتیدهاى موجود را در دو سطح مورد بررسى جداگانه قرار مى‌دهیم. نخست رفتار میکروسکوپى نوروپپتیدها را در ارتباط با سایر مواد مشابه نشان مى‌دهیم و بعد به بررسى رفتارهاى ماکروسکوپى مى‌پردازیم.

1 ) آندورفین: این ماده به دلیل نقش مهمى که در سیستم پاداش و لذت دارد -و به جاى خود به آن خواهیم پرداخت – کانون توجه بسیارى از پژوهشگران شده است. آندورفین به چندین شکل ساختمانى نزدیک به هم یافت مى‌شود وکارکردى کمابیش مشابه را در همه آنها نشان میدهد. N-metyl-D-Aspartate یکى از اشکال فعال اسید آسپارتیک -که خود نوعى ناقل عصبى است- اگر به بطن کنارى^[8] و یاArcuate Nucleus مغز موش صحرایى تزریق شود فعالیت و ترشح بتا-آندورفین را بالا مى‌برد. تزریق همین ماده به پلاسما چنین اثرى ندارد. همین ماده به تنهایى مى‌تواند باعث از بین رفتن درد شود. هر دو اثر این هم‌خانواده اسید آسپارتیک در حضور – Dizocilpine که یک مخالف^[9] آن است – از بین مى‌رود.^[10] با توجه به آزمایشاتى که در مورد اثر داروهایى مثل Haloperidole و Dexametasone بر غلظت بتا-آندورفین پلاسما انجام گرفته به نظر مى‌رسد که دو گروه از سلول‌هاى ترشح کننده این ماده در سیستم اعصاب محیطى ((PNS وجود داشته باشند. بتا-آندورفین بر ترشح و فعالیت بسیارى از هورمون‌هاى پپتیدى دیگر نیز اثر مى‌گذارد. ترشح PRL در حضور 25 نانوگرم از این ماده تا صد برابر افزایش مى‌یابد. غلظت GH نیز زیر اثر آندورفین زیاد مى‌شود ولى این افزایش به اندازه پرولاکتین نیست.

Win-44,444-3 که یک مهارکننده گیرنده‌هاى مو دلتا و کاپا است هردو اثر یاد شده را منع مى‌کند ولى Naloxonazine که یک منع‌کننده انتخابى گیرنده‌هاى است تنها بالا رفتن مقدار PRL را مهار مى‌کند وبر هورمون رشد اثر مهمى نمى‌گذارد. نتیجه این که ظاهرا گیرنده‌هاى القا کننده اثر آندورفین بر پرولاکتین هستند.^[11] در منطقه میانى پیش‌بینایى^[12] که یکى از مراکز مهم هیپوتالاموسى مربوط به تنظیم تعادل هورمونى-رفتارى است ارتباطى بین کارکرد مسیر آندورفینى و گنادوتروپى پیدا شده است. تزریق مواد شبه‌مخدر به این منطقه از مغز موش باعث مهار تونیک ترشح هورمون LH وهمچنین مهار رفتار Lordosis- از رفتارهاى جفتگیرى‌در جنس ماده- می‌شود.^[13] همچنین اگر یکى از مشتقات هورمون‌هاى جنسى- Esytradiol -17 همراه با پروژسترون به این ناحیه تزریق شود پس از مدتى تعداد فیبرهاى وابسته به آندورفین را افزایش مى‌دهد. بدون حضور پروژسترون چنین اثرى ایجاد نمى‌شود. در موش صحرایى ماده غلظت مهم‌ترین پیش‌ساز شبه‌مخدرها ((POMC در هیپوتالاموس تغییراتى دوره‌اى را نشان میدهد که با چرخه‌هاى هورمون استروژن متناسب است.

یکى از مهم‌ترین آوران‌هاى آکسونى به ناحیه پیش‌بینایى راه عصبى‌اى است که از Arcuate Nucleus سرچشمه مى‌گیرد. در این هسته نیز هم‌زمان با چرخه تولید مثلى موش ماده دوره‌هاى مشخصى از تغییرات در تراکم mRNA 2GLY ,SP ,BO met-Enkephalin , مربوط به POMC مشاهده مى‌شود. MPOA خود از چندین توده نورونى نزدیک به‌هم تشکیل یافته است که Periventricular Nucleus یکى از آن‌هاست. این هسته محل ختم راه عصبى‌اى است که از Arcuate Nucleus مى‌آید. در این ناحیه -که داراى غلظت بتا-آندورفین چشمگیرى است – حتى تعداد گیرنده‌هاى نیز همراه با این چرخه زیاد و کم مى‌شود. ^[14] ناگفته نماند که در همه جانوران مورد مطالعه از بخش میانى ناحیه پیش‌بینایى تا نواحى کنارى گرادیانى مشخص از غلظت‌هاى زیادشونده بتا-آندورفین دیده شده است. به عنوان یک ملاحظه رفتارشناسى باید همین‌جا به این نکته اشاره کنیم که در موش‌هاى صحرایى تراکم بتا-آندورفین این ناحیه در موش‌هاى ماده‌اى که تخمک گذارى کرده‌اند از موش‌هایى که در ابتدا یا اواسط چرخه جنسى خود هستند بالاتراست.^[15]

بتا-آندورفین اثر مهار کننده سرفه هم دارد. Nor-Binaltrophine یک مهار کننده گیرنده‌هاى کاپا- و مهار – کننده‌هاى^[16] گیرنده‌هاى اپسیلون براین امر تاثیرى ندارند. ولى Funaltrexamine که یک منع کننده گیرنده است باعث مهار این اثر مى‌شود. نتیجه این که همین گیرنده‌ها اثر ضدسرفه آندورفین را القاء مى‌کنند.^[17] بتا-آندورفین همراه با سایر شبه‌مخدرها بر گردش خون مغز نیز تاثیر مى‌گذارد. شواهد نشانگر آن هستند که این مواد بدون اثر گذاشتن بر حجم کلى خون مغز حجم مایع مغزى-نخاعى ((^[18]CSF را کاهش مى‌دهند. این اثر با Naloxone که یک مهارکننده کلى گیرنده‌هاى مخدرى است منع می‌شود. در مورد بتا-آندورفین یک موضوع جالب دیده مى‌شود و آن هم همان است که قبلا درباره نقش‌هاى دوگانه و ضدونقیض نوروپپتیدها گفتیم.

(Endorphin[1-27 یکى از مشتقات آندورفین است که فقط از ۲۷ اسید آمینه‌ی اول زنجیره‌ی پلی‌پپتیدی‌اش تشکیل یافته و در غلظتهاى پایین به عنوان منع‌کننده گیرنده دلتا- ۱ اثر مى‌کند. به این ترتیب این ماده در مقدارهاى پایین اثر ضددرد بتا-آندورفین را از بین‌مى‌برد. ولى نکته جالب این‌که همین ماده در غلظتهاى بالاتر نتیجه‌اى عکس آنچه که گفته شد ایجاد میکند. در این مقدارها این ماده خود اثرى ضد درد پیدا مى‌کند که ظاهرا مکانیسم عملى متفاوت با بقیه شبه‌مخدرها دارد.^[19] آزمایشهایى که بر روى اثر مهار ‌کننده‌ها و تحریک ‌کننده‌هاى گیرنده‌هاى و بر تراکم بتا-آندورفین مغزى بیانگر این مطلبند که کارکرد سیستم آندورفینى توسط سیستم دوپامینرژیک مغزى تنظیم مى‌شود وبه نوبه خود بر آن تاثیر مى‌گذارد.^[20] به همین خاطر بر خلاف برداشت مرسومی که تا چندی پیش رواج داشت، دوپامین را نمی‌توان ناقل عصبی لذت دانست. این ماده بیشتر با پاداش ارتباط برقرار می‌کند، یعنی پیوند میان لذت و محرکهای برانگیزاننده‌اش را رمزگذاری می‌کند.^[21]

کنت بریج نشان داده که از طرفی نمودهای بیرونی لذت در نوزاد انسان و میمونها و موشها همسان است، و از سوی دیگر حتا پس از مهار کردن گیرنده‌های دوپامینی هم حالت خرسندِ چهره پس از خوردن خوراک شیرین همچنان در این جانوران دیده می‌شود. از این رو چنین می‌نماید که مسیر «خواستن» که قدری از نظر تکاملی جدیدتر است و مستقل از دوپامین کار می‌کند، با مسیرِ «میل داشتن» که با مسیرهای دوپامینرژیک درهم تنیدگی دارد متفاوت است. این نظریه‌ی بریج امروز اعتباری پیدا کرده و «نظریه‌ی برجستگی برانگیزنده»^[22] نامیده می‌شود.

بتا-آندورفین در همه رده‌ها و گروه‌هاى جانورى یافت شده‌است. مثلا در تک‌یاخته‌اى Stentor coerulus واکنش ابتدایى منقبض شدن تنه و مژک‌هاى انتهایى بدن در اثر تحریک مکانیکى زیر تاثیر مواد شبه‌مخدر مهار مى‌شود. بتا-آندورفین از میان همه شبه‌مخدرها مؤثرترین ماده است. ] E.C[50 در این واکنش -که به نوعى بیانگر آستانه واکنش ماده مورد بحث است- برابر سه میکرومول است. شدت اثر مزبور به غلظت آندورفین موجود در محیط وابسته است و بیشینه اثر در حدود پانزده ثانیه پس از وارد کردن ماده به محیط مشاهده مى‌شود. همچنین مشخص شده که این اثر توسط نالوکسان و سم Pertussis مهار مى‌شود. مکانیسم این اثر به کارکرد پروتئین‌هاى جى (GP^[23]) وابسته است. یک نکته جالب دیگر آن که بتا-آندورفین تنها پاسخ تک‌یاخته‌اى به محرک مکانیکى را مهار مى‌کند ولى بر محرک‌هاى دیگر مانند نور و یا شوک الکتریکى اثرى نمى‌گذارد.^[24] هدف از بازگویى این جزئیات آن است که به شباهت کارکرد این ماده در بین پستانداران و تک‌یاخته‌اى‌ها اشاره شود. آنچه که درباره نوع ونقش مهارکننده‌ها و مسیر اثر مورد بحث در S.coerulus گفته شددقیقا مشابه چیزه است که در پستانداران مى‌بینیم.

تک‌یاخته‌اى دیگرى که از این نظر زیاد مورد توجه قرار گرفته Tetrahymena diadema است. عمل ریزه‌خوارى^[25] در این موجود توسط بتا-آندورفین تنظیم – مى‌شود. در این آغازى ساده نیز مثل مهره‌داران عالى گیرنده‌هاى وجود دارد. نالوکسان در اینجا هم باعث مهار اثر آندورفین مى‌شود و مورفین اثر آن را تقلید مى‌کند و دو برابر آن ریزه‌خوارى را تحریک مى‌کند. ^[26]

در میان مهره‌داران نیز مثال‌هاى فراوانى از چنین همانندى‌هایى وجود دارد. در هیپوفیز میانى ماهى بوفین ((Amiacalva بتا-آندورفین تراکمى متناسب با برخى از هورمون‌هاى هیپوفیزى دارد. همچنین در این جانور تغییرات پس از ترجمه هم براى این ماده ردگیرى شده است که مهم‌ترین آن عبارت است از استیله شدن انتهاى N و شکسته شدن^[27] آنزیمى انتهاى C.^[28] از مغز فیل هم آندورفین به همراه نوع خاصى از مشتقاتش یعنىEndorphin [6-31] جداسازى شده که نسبت به بتا-آندورفین آدم 5-6 بار بیشتر به گیرنده‌هاى تمایل دارد.^[29]

2) انکفالین: همانطور که از عملکرد گسترده و واسطه‌مآبانه شبه‌مخدرها انتظار مى‌رود انکفالین نیز با بقیه سیستم‌هاى بیوشیمیایى مغزى رابطه نزدیک دارد. این ماده در مسیر پاداش و همچنین در فرآیند مصونیت در برابر درد نقشى مهم را ایفا مى‌کند. یکى از مشتقات این ماده به نام ( -Penicillamine-2,5] Enk که خود اثر ضددردى خفیف دارد مى‌تواند بهتر از سوکروز نشان‌دار از سد خونى- مغزى BBB عبور کند. این امر تأییدى است بر این فرض که خود انکفالین هم تا حدودى قابلیت انتشار به مایع مغزى‌نخاعى را دارد.^[30] نشان داده شده که در هسته‌هاى ^[31]PPNو MPOA مغز موش ماده -که داراى گیرنده‌هاى استروژن هستند – نوروپپتیدهاى فعالى مثل TH، مت-انکفالین و CGRP نیز به فراوانى دیده مى‌شوند. البته فعالیت مولکولهاى انکفالین در این منطقه نسبت به دو پپتید دیگر کمتر گزارش شده است.^[32]

شواهدى هم دال براین مطلب در دست است که نورون‌هاى وابسته به انکفالین وظیفه ساخت برخى از گیرنده‌ها را بر عهده دارند. در ناحیه Stratum مغز موش صحرایى نورون‌هاى انکفالینرژیک مقدار زیادى از ژن‌هاى مربوط به RDC8 (یک‌نوع گیرنده‌ی ) را نیز بیان مى‌کند. درحالى‌که این امر در مورد نورون‌هاى وابسته به ماده- پى موجود در همین منطقه مصداق ندارد.^[33] انکفالین هم در بدن بسیارى از موجودات پست یافت شده است. قوى‌ترین لیگاند گروهى از مهم‌ترین گیرنده‌هاى بدن کرم انگلى Schistosoma mansoni عبارتند از بتا-آندورفین مت-انکفالین و ^[34]DAME این جانور ابتدایى داراى گیرنده‌هاى شبه‌دلتا (گیرنده‌هاى انکفالین) ولیگاندهاى طبیعى شبه‌مت-انکفالین مى‌باشد.^[35] در دوگونه از ماهیان استخوانى هم این ماده را ردگیرى کرده‌اند. در مغز مارماهى آمریکایى^[36] و یک‌ نوع ماهى قزل‌آلا^[37] مقادیر نسبتا زیادى از مت-انکفالین و دینورفین ثبت شده است.^[38]

((.3) 3) دینورفین: در میان آنچه که گذشت با شباهتهاى کارکردهاى این ماده و سایر نوروپپتیدهاى مورد بحث آشنا شدیم. دینورفین علاوه بر آثار ذکر شده چند ویژگى دیگر هم دارد. برخى از مشتقات این ماده
(مثل : (DYN-A(1-12) ,DYN- A(1-14) ,DYN-A(2-8) [des-Tyr]DYNاثر بازدارنده نالوکسان بر تحمل گیرنده‌هاى  را مهار مى‌کنند. مثلا پس از تزریق ( DYN-A(1-13 به موش صحرایى معتاد به مورفین مقاومت و اعتیاد این جانور از بین مى‌رود. ^[39]

مجموعه اختلالاتى که مصرف طولانى مواد مخدر در سیستم عصبى موجود معتاد ایجاد مى‌کند و پس از قطع مصرف آن ماده آشکار مى‌شوند را نشانگان ترک مى‌نامند. مشتقات دینورفین در انسان‌هاى معتاد به هروئین نشانگان ترک را تا یک روز مهار مى‌کنند و این اثر در موش‌ها تا زمانى درازتر هم گزارش شده است. این اثر مشتقات دینورفین را در میان بعضى از شبه‌مخدرهاى دیگرهم مى‌توان دید. مثلا ]-Endorphin[1-13 نیز میتواند باعث منع نشانگان ترک هروئین شود.

مى‌دانیم که برخى از نوروپپتیدها مى‌توانندبا تغییر کوچکى در یک انتهاى خود به مهارکننده اثر معمول خود تبدیل شوند. مشتقات دینورفین وموادى مثل [1-27]END از این جمله موادند. ماده اخیر مى‌تواند اثر ضددردى معمول آندورفین را مهار کند و نکته تفکر برانگیز این‌که غلظت همین ماده در موش‌هاى معتاد نسبت به حالت طبیعى بسیار بیشتر است. این امر این امکان را ایجاد مى‌کند که پیامدهاى نامطلوب موجود در نشانگان ترک را بالا رفتن تراکم ماده مهارکننده‌اى مثل مشتقات شبه‌مخدرها نسبت دهیم. موضوعى جالب درباره پراکنش دینورفین وگیرنده‌هاى ویژه آن در مغز وجود دارد. غلظت مشتقات این ماده (مثل : (A(1-8) ,dyn A(1-17) alpha-neo-END , – dyn ,dynدر بخش Striatum مغز میمون ماکاک Macac nemestrina بسیار بیشتر از قشر مخ است. و به طور کلى این مواد در Allocortex بیشتر از Neocortex دیده ‌مى‌شوند. ولى برخلاف انتظار تراکم گیرنده‌هاى ویژه دینورفین یعنى کاپا در قشرمخ بیشینه است.^[40]

رابطه بین نوروپپتیدها و سایر ناقل‌هاى عصبى: مغز مجموعه‌اى پیچیده از چندین سیستم بیوشیمیایى موازى است که همزمان با یکدیگر کار کرده و روابط عملى زیادى نیز با یکدیگر دارند. در اینجا به طور مختصر اشاره‌اى خواهیم داشت به برخى از روابط مهم موجود بین سیستم نوروپپتیدهاى شبه‌مخدر و سایر سیستم‌هاى مغزى.

4) دوپامین: این ناقل‌عصبى مهم‌ترین تنظیم‌کننده وهمکار سیستم نوروپپتیدى است. مثلا تزریق حدود یک میکرومول دوپامین‌به لب میانى هیپوفیز موش باعث کاهش mRNA مربوط به POMC و در پى آن کاهش خود این پیش‌ساز تا 77% مى‌شود. این اثر از راه گیرنده‌هاى موجود در این ناحیه القا مى‌شود.^[41] تزریق مشابه به لب پیشین هیپوفیز -که از از نظر این گیرنده فقیر است – چنین تاثیرى را در پى ندارد. Bromocriptin که تحریک کننده گیرنده‌هاى است این اثر را منع مى‌کند.^[42] با وجود این‌که تزریق مستقیم دوپامین (L-DOPA= پیش‌ساز دوپامین) و Bromocriptin به مغز موش اثرى بر غلظت آندورفین و LPH ندارد ولى تزریق Metoclopromide که یک منع‌کننده اثر دوپامین است غلظت هردوى این مواد -به اضافه هورومون‌هاى پرولاکتین وکورتیزول- را شدیدا در پلاسما بالا مى‌برد. اگر پیش از تزریق ماده یاد شده به جانور دوپامین داده شود اثر ذکر شده خفیف‌تر خواهد شد. یعنى می‌توان نتیجه گرفت که دوپامین بر ساخت پیش‌ساز مشترک همه این مواد POMC اثر مهارى دارد.^[43]

آزمایش دیگرى هم وجود دارد که این نتایج را آشکارتر تأیید مى‌کند. اگر در شرایط در شیشه^[44] به عصاره بخش Striatum از مغز موش دوپامین اضافه کنیم mRNA مربوط به Pro-Enkephalin در آن تا %50 کاهش مى‌یابد. در نتیجه مقدار انکفالین هم تا نصف پایین مى‌آید. بروموکریپتین هم اثرى مشابه را ایجاد مى‌کند. از میان منع‌کننده‌هاى دوپامین SHC.233900 که ضدگیرنده است این اثر را مهار نمى‌کند ولى Sulpiride که راغیرفعال مى‌کند این پدیده را نیز منع می‌کند.^[45] اگر برش‌هایى از همین ناحیه از مغز را با دوپامین و Sulpiride تیمار کنیم تمایل مولکول‌هاى بتا-آندورفین به گیرنده‌هاى پیش‌سیناپسى تا حدود صد برابر افزایش مى‌یابد. این سیستم از مسیر آدنیلات‌سیکلاز عمل می‌کند.^[46] دوپامین با سیستم دینورفین نیز مربوط است. به نظر مى‌رسد که گیرنده‌هاى علاوه بر سایر کارکردهاى خود آنزیم‌هاى سازنده دینورفین را هم فعال کنند.^[47]

4) هیستامین: این ماده که در پاسخ به استرس از هیپوتالاموس آزاد مى‌شود رابطه‌اى نزدیک با مخدرهاى درونى دارد. Alpha-FMH یک مهارکننده ساخت هیستامین است. ^[48]R-alpha-MHA هم یک منع‌کننده گیرنده است. تزریق این دو ماده به موش میتواند پاسخ آندورفین پرولاکتین و ACTHرا به استرس تا 30-80% کاهش دهد. شوک هیپوگلیسمى در حالت عادى باعث بالا رفتن غلظت پلاسمایى بتا-آندورفین (تا یک و نیم برابر) و ) ACTH تا دو برابر( مى‌شود. تزریق مواد نامبرده باعث حذف این پاسخ نیز مى‌شود.^[49] درباره نقش افتراقى گیرنده‌هاى مختلف هیستامین در ایجاد این آثار هم تجربیاتى انجام شده است. SKF-93944 دارویى است که به طور انتخابى گیرنده H-1 را غیر فعال مى‌کند. این ماده پاسخ ACTH به شوک هیپوگلیسمى را مهار میکند ولى بر پاسخ بتا-آندورفین اثرى ندارد. در مقابل منع‌کننده‌هاى انتخابى گیرنده 2H- مثل Rantidine و Cimetidine هردو پاسخ مورد بحث را تا 80- 50% کاهش مى‌دهند.^[50] شواهدى هم در دست است که نشان میدهد که آزادى خود هیستامین در لب پیشانى قشر مخ هم توسط گیرنده‌هاى کاپا- 2 مربوط به شبه‌مخدرها تنظیم مى‌شود.^[51]

۵) اسیدهاى آمینه: ناقل‌هاى عصبى نوع نخست یعنى اسیدهاى آمینه دسته دیگرى از مواد هستند که با شبه‌مخدرها رابطه عملکردى دارند. نشان داده شده که تزریق مواد غیرفعال‌کننده گیرنده – NMDA^[52] که گیرنده اصلى اسیدآسپارتیک است – باعث کاهش تراکم ^[53]PPEو PPT^[54] در Substantia nigra و GlobusPalidus مى‌شود. از میان این دو تغییر کاهش PPT دراز مدت است ولى سطح PPE پس از مدتى به مقدار اولیه خود باز مى‌گردد.^[55]

۶) هورمون‌ها: درباره ارتباط نورون‌هاى ترشح کننده هورمون‌هاى مغزى و نواحى پپتیدرژیک بررسى‌هاى زیادى انجام گرفته است. نورون‌هاى پینه‌آل در موش صحرایى داراى دو نوع گیرنده براى هورمون تستوسترون هستند. گروهى در هسته یاخته وجود دارند و به نام اختصارى ^[56]NRمعروفند. گروهى دیگر نیز در سیتوپلاسم دیده مى‌شوند و با عنوان CR^[57] مشخص مى‌شوند. تعداد این دو نوع گیرنده تا روز دهم زندگى جنینى زیاد مى‌شود ولى به تدریج پس – از آن کاهش مى‌یابد و تا زمان بلوغ به مقدارى پایه مى‌رسد. پس از بلوغ بار دیگر این روند افزایش تعداد تکرار مى‌شود با این تفاوت که در اینجا افزایش NR سریع‌تر صورت مى‌گیرد. همچنین در این هنگام بالا وپایین رفتن تعداد این گیرنده‌ها از نظر زمانى تابعى از دوره ریتم روزانه موجود مى‌شود. بیشینه تراکم گیرنده‌هاى CR در ساعت شش صبح و گیرنده‌هاى NR در ساعت چهار بعد از ظهر دیده مى‌شود. برخى از هورمون‌هاى دیگر باعث تنظیم تعداد این گیرنده‌ها مى‌شوند. مثلا هورمون آزاد کننده‌ی هورمون رشد GHRH باعث بالا رفتن تعداد NRها مى‌شود. ملاتونین و نورآدرنالین نیز چنین اثرى دارند.

نکته جالب آن که بتا-آندورفین هم چنین اثرى دارد و مت-انکفالین علاوه بر داشتن این خاصیت تراکم CRها را هم بالا مى‌برد.^[58] دویدن و فعالیت بدنى همان‌طور که باعث بالا رفتن مقدار آندورفین در خون مى‌شود مقدار هورمون زرده‌اى LH را نیز پایین مى‌برد. این اثر به قدرى آشکار است که نُه ساعت دویدن در روز قاعدگى موش‌هاى ماده نزدیک به سیکل را منع مى‌کند. این اثر مهارى بر هورمون زرده‌اى از مسیر آندورفین انجام مى‌گیرد. چرا که مى‌تواند در اثر نالوکسان مهار شود.^[59] همچنین نشان داده شده که تزریق آندورفین و NPY به بطن‌جانبى مغز موش صحرایى ترشح LH را مهار مى‌کند.^[60] استرس چنان که گذشت مقدار برخى از هورمون‌هاى پلاسمارا بالا مى‌برد. نشان داده شده که تحریک گیرنده هاى وازوپرسین – V-2و – V-1باعث کاهش پاسخ بتا-آندورفین و هستامین به استرس مى‌شود.^[61]

در کنار اثر یاد شده آندورفین بر هورمون زرده‌اى باید از اثر شبه‌مخدرها بر هورمون‌رشد هم نام برد. نشان داده شده که تحریک همه گیرنده‌هاى وابسته به نوروپپتیدهاى شبه‌مخدر باعث زیاد شدن تولید هورمون رشد تا چهار برابر مقدار پایه در موش ماده مى‌شود. این اثر توسط Funaltrexamine و nor-Binaltrophineو ICI-154,129 منع مى‌شود. یعنى همه این مسیرها در ایجاد این اثر سهیم‌اند.^[62]

پویایی گیرنده‌هاى بتا-آندورفین هم از الگویى شبیه به گیرنده‌هاى استروژن پیروى مى‌کند. این گیرنده‌ها به طور موازى همراه با افزایش سن کم مى‌شوند. در Arcuate Nucleus این کاهش ارتباطى درونى را نشان مى‌دهد. گویا دینامیسم این دو نوع گیرنده از سیستم‌هاى تنظیمى مشترکى بهره مى‌گیرند. اخته کردن موش ماده اثرى مشابه سالمند شدن بر این گیرنده‌ها مى‌گذارد.^[63] در ناحیه پیش‌بینایى میانى نیز پدیده‌اى مشابه دیده مى‌شود. گیرنده‌هاى در این منطقه نوعى دوشکلى جنسى را نشان مى‌دهد. تعداد و پراکندگى گیرنده‌هاى مورد بحث توسط هورمون‌هاى استروئیدى مربوط به گنادها وخود استروژن تنظیم مى‌گردد. بالا رفتن پروژسترون واستروژن باعث افزایش تعداد این گیرنده‌ها مى‌شود. همچنین بیان ژن‌هاى ProENHK و POMC نیز توسط کارکرد هورمون‌ها کنترل مى‌شود. در این بخش بازخورد منفى‌اى میان عمل هورمون‌هاى جنسى و تعداد گیرنده‌ها برقرار است که به تنظیم رفتار جنسى و چرخه‌هاى قاعدگى مى‌انجامد.^[64]